lunes, mayo 25, 2020

Bayes, covid y PCR ¿es buena idea el testeo masivo aleatorio en Chile?

Second stylist at Great Clips in Missouri sick with COVID-19 - SFGate

Hoy, lunes 25 de mayo, hay cierta polémica porque MINSAL no recomienda hacer el examen PCR (reacción en cadena de la polimerasa) de covid-19 a personas sanas, por el temor a "falsos positivos" ¿qué dicen los números? ¿Es este temor justificado?

Para entender el problema detrás de los falsos positivos (errores de tipo II) y los falsos negativos (errores de tipo I) de la PCR, es necesario entender que ningún tipo de examen es jamás 100% preciso. Por ello tiene dos valores que definen la calidad del examen:
  • Sensibilidad: es el % de casos donde alguien que sí está contagiado (positivo) será efectivamente detectado como positivo. Lo más alto, mejor.
  • Especificidad: es el % de casos donde alguien que no está contagiado (negativo) será efectivamente detectado como negativo. Lo más alto, mejor.

¿Qué significa esto? Tal como indica la fuente enlazada, el problema es que la prevalencia (tasa real de personas infectadas respecto de la población total) en Chile es (afortunadamente) baja, por lo que, podemos ver qué pasaría si tomáramos el test en forma completamente aleatoria:

En Chile hay hoy (23 de mayo) casi 74.000 casos de contagios confirmados (aunque algunos estudios indican que el número podría ser 7.6 veces mayor. Supongamos que usamos ese peor caso y los contagiados son efectivamente 7.6 veces más, es decir alrededor de 562.000 personas en todo Chile.

En una población total de chile de 17.500.000, eso implicaría que en un gran peor caso el 3.2% de la población chilena está (ya) infectada. Pero aún eso es una prevalencia relativamente baja.

Supongamos que entonces ahora hacemos test PCR a una muestra totalmente aleatoria de chilenos, independientemente de si ya sabemos si están o no contagiados. Para ello, tomamos totalmente al azar a 10.000 personas, y los sometemos a la prueba PCR. Dado que en un peor caso el 3.2% debiera estar infectado, "sabemos" que 320 de esas 10.000 personas están infectadas. Solo que no sabemos quienes.

Conociendo la sensibilidad y la especifidad del test de PCR, podemos afirmar que:
  1. Alrededor 90% de los realmente infectados darán resultado (correctamente) positivo, es decir 288.
  2. Alrededor de 10% de los realmente infectados darán un falso negativo (error de tipo I), es decir 32 personas.
Hasta ahí, sin duda podemos concluir que hacer los exámenes aleatorios es mejor que no hacerlo, aún cuando 10% de las personas infectadas se mantendría sin detectar.

Pero ¿qué pasa con las personas sanas? De nuestra muestra de 10.000, sabemos que debe haber 9680 personas sanas. Y con una especifidad del 98% de la PCR, habrá un 2% de falsos positivos en esa parte de la población, es decir aproximadamente 194 personas sanas recibirán un resultado PCR positivo (falso positivo, error de tipo II).

Luego los números totales son: de los esperados 320 personas enfermas que queremos detectar, el PCR aleatorio nos daría 482 resultados positivos. ¡Más que las personas realmente infectadas!

Y peor, dado que no podemos adivinar cuales de esos 482 son falsos positivos o falsos negativos, lo único que podemos decir es que si a alguien le dan en esta prueba aleatoria un resultado positivo, la probabilidad de que realmente esté infectado es de SOLO el 60%. 4 de cada 10 resultados positivos en realidad estarían sanos, pero forzados a ponerse en cuarentena a ellos y a toda su familia...

¿Es eso algo deseable? Se puede discutir. Pero ojo con algo, eso fue considerando un caso extremadamente pesimista de que hay (hipotéticamente) ¡7.6 veces más infectados de los oficialmente declarados!

Si suponemos que hay menos infectados que ese casos hipotético (aún) y muy pesimista, y por ejemplo damos 100% de crédito al las cifras del gobierno (74.000 contagiados a nivel nacional al 25 de mayo), la prevalencia es aún menor y los números de resultados PCR empeoran aún más:
  1. El 0.42% de la población chilena estaría infectada.
  2. En una muestra aleatoria de 10.000 personas, se esperaría que haya solo 42 infectados.
  3. De los 42 infectados, 38 obtendrán un PCR positivo (sensibilidad 90%).
  4. De los 9.958 no infectados, con una especifidad del 98%, 199 personas sanas recibirán un PCR positivo (falso positivo, error tipo II).
  5. Por lo tanto: se esperaría obtener de esa prueba 237 PCR positivos, pero si alguien obtiene un PCR positivo, la probabilidad de que alguien está realmente contagiado por recibir un PCR positivo en esta prueba cae a solo el 16%.
Si a Ud. le hicieran un examen al azar (de PCR) en la calle, que tuviera incluso una entrega de resultados en segundos, y le saliera positivo (OMG!), pero supiera que esto solo le dice que tiene un 16% de estar realmente contagiado.

¿Le serviría esa información? ¿Cambiaría sus decisiones en base a un resultado con ese margen de error? ¿Debieran ponerse en cuarentena Ud. y todos lo que lo rodean?

Son preguntas complejas, y las respuestas y opiniones pueden variar, pero sin duda que en esta pasada parece que el MINSAL sí está en lo correcto que si las pruebas de PCR fueran hoy (con la prevalencia actual) masivas y aleatorias, los números resultantes podrían complicar aún más el análisis de los casos reales.

¿O no? Ud. puede meditar y hacer sus propios análisis.

Si lo anterior le parece raro, sorprendente o anómalo, es sencillamente la aplicación de los principios del Teorema de Bayes, aplicado al resultado de los exámenes y enfermedades, donde la hipótesis es que "Ud. está infectado" y la evidencia es "Ud. recibió un resultado de PCR positivo".

Como nota importante: ¿significa que los números del MINSAL están todos malos, y que solo el 16% de las personas reportadas están hoy realmente contagiados? La verdad no es ese el caso, pues por como se han dado las cosas, las personas que están concurriendo a realizarse exámenes PCR son quienes o ya presentan síntomas y concurren a un centro asistencial, o bien personas que son "contactos cercanos" de personas ya confirmadas como contagiadas (o con síntomas), y por lo tanto es muy probable que un PCR positivo en este escenario sí significa que la persona está contagiada. Pueden haber aún casos de falsos positivos, pero son mucho menos probables que lo indicado en este análisis de pruebas "masivas y aleatorias".

ACTUALIZACIÓN: Gracias a mi amigo Claudio @scalpol por apuntar a otro detalle problemático. El análisis arriba se enfoca en el problema de los "falsos positivos", pero casi no menciono el problema de los "falsos negativos", es decir, personas que sí están contagiadas pero reciben un PCR negativo (error tipo I). 
Si bien en general la prueba de PCR tiene una sensibilidad del 90%, depende mucho del día en que se tome la muestra, pues todo depende de la detección del ARN de virus en la persona muestreada, que depende críticamente del día de la infección. Así hay estudios recientes (13 de mayo) que muestran que la PCR tomada el mismo día de la infección tiene un ¡100% de falso negativo!; en la medida que pasan los días (y el virus se multiplica en el cuerpo de la persona infectada), la tasa de falso negativo cae al 4 día a un 67% (aún altísimo), y en el día donde aparecen los síntomas la tasa de falso negativo es del 38% (de 10 infectados muestreados en día en que aparecen los síntomas, casi 4 darán negativo). 
El peligro de lo anterior es que dado que la decisión de aplicar o levantar cuarentenas en Chile se está tomando en la base de la cantidad de infectados detectados, el tomar prematuramente exámenes (antes de que la persona tenga síntomas) puede sub-representar la cantidad real de infectados en forma dramática, llevando a posibles decisiones equivocadas. 
Pero, todo el análisis respecto de esto sería otro post completo. Para otro día.

Fuentes:

Publicado por Daniel en lunes, mayo 25, 2020
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